Stor hornugle er en kraftfuld jæger, der tager et bredt udvalg af bytte — fra studsmus, rotte og pindsvin til hare, kanin og unge ræve, samt fugle som krager, måger, ænder og andre ugler. Den jager mest i skumringen og mørket og slår byttet med sine meget kraftige kløer. For andre ugler, se gruppen ugler.